Choroba Alzheimera (AD, z ang. Alzheimer’s disease) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną, w chwili obecnej jeszcze nieuleczalną. Według statystyk opublikowanych przez World Health Organization (WHO) ponad 50 milionów ludzi na całym świecie cierpi obecnie na tę chorobę. Do 2050 roku liczba chorych wzrośnie prawdopodobnie trzykrotnie, osiągając 152 miliony chorych.
Typowe objawy to zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia językowe, zaburzenia koncentracji i uwagi, urojenia i omamy, a także różnorodne zmiany nastroju i zachowania, których skutki są niszczycielskie i zmieniające życie zarówno pacjentów, jak i ich rodzin. Prawdopodobieństwo rozwoju choroby Alzheimera dramatycznie wzrasta wraz z wiekiem.
Chociaż powszechnie uznaje się, że podatność na chorobę Alzheimera jest wyższa wśród osób starszych i osób z historią choroby w rodzinie, mniej znanym czynnikiem ryzyka jest płeć. Zdecydowaną większość, bo aż 2/3 tej grupy stanowią kobiety. Po 65 roku życia, 1 na 6 kobiet w porównaniu do 1 na 11 mężczyzn zapadają na ten rodzaj demencji. I choć różnice w rozkładzie płci wśród osób chorych są znaczące, a wiedza na temat tej choroby stale wzrasta, w dalszym ciągu pozostaje niejasne, dlaczego to właśnie kobiety częściej zapadają na chorobę Alzheimera. Co więcej, różnice między płciami wpływają również na kliniczne cechy tej choroby: znacznie cięższą patologię i szybsze tempo atrofii mózgu obserwowano u kobiet niż u mężczyzn.
Nigdy nie wyjaśniono w pełni, jak rozwija się choroba. Prawdopodobnie kluczową rolę odgrywają wady molekularne w komórkach mózgowych, obejmujące między innymi tak zwane białka tau. W zdrowych neuronach białko tau stabilizuje mikrotubule, które pomagają przemieszczać składniki odżywcze z komórki nerwowej do aksonu i dendrytów. U pacjentów z chorobą Alzheimera nietypowe zmiany chemiczne powodują, że białka tau odłączają się od mikrotubuli i przyłączają do cząsteczek innych tau, tworząc nitkowate łańcuchy, które łączą się, tworząc plątaniny wewnątrz neuronów, zwanych neurofibrylami (lub splątkami neurofibrylarnymi). Powoduje to dezorientację mikrotubuli, niszcząc system transportowy w neuronach. A to z kolei uszkadza komunikację synaptyczną, czyli przekaz informacji pomiędzy neuronami i ostatecznie zakłóca funkcję komórek mózgu.
Naukowcy z Centrum Biomedycyny Systemowej na Uniwersytecie Luksemburskim w swoich badaniach szukali różnic molekularnych między płciami, które mogłyby przyczynić się do różnic w częstotliwości i charakterystyce choroby. Przeanalizowali tysiące próbek z mózgów około 650 zmarłych osób obojga płci, z których niektórzy byli dotknięci tą chorobą, a inni nie.
Zespół naukowców zidentyfikował gen USP9 (peptydaza 9 specyficzna dla ubikwityny) i wykazał, że ma on różne właściwości u mężczyzn i kobiet w chorobie Alzheimera. Gen USP9 wydaje się zapewniać ochronę przed chorobą u mężczyzn poprzez interakcję z innym genem, który z kolei pomaga regulować białko tau związane z mikrotubulami, MAPT (z ang. microtubule-associated protein tau).
Białko tau jest białkiem obecnym w normalnie funkcjonującym mózgu, ale występującym na wyższych poziomach w mózgu chorego na Alzheimera. W celu odkrycia sposobu działania USP9 oraz powiązania jego roli z funkcją białka tau w chorobie Alzheimera naukowcy zbadali gen w hodowlach komórkowych, a także przeprowadzili eksperymenty z Danio pręgowanym, czyli słodkowodną rybą z rodziny karpiowatych.
W badaniach wykazano, że inaktywacja USP9 znacząco zmniejsza aktywność genu tau w obu modelach. Gen USP9 może zatem stanowić cel nowych terapii, nawet jeśli droga do opracowania możliwych leków przeciwko chorobie Alzheimera jest wciąż długa.
Aby lepiej zrozumieć molekularny łańcuch sygnałowy, który łączy USP9 i MAPT, naukowcy opracowali model komputerowy, który łączy zmierzone dane ze znanymi z literatury i publicznych baz danych informacjami regulacyjnymi.
Odkryto, że białka, które wcześniej były sugerowane jako potencjalne cele leków w chorobie Alzheimera, również mogą podlegać wpływowi USP9. Zatem USP9 może mieć znaczący wpływ jako farmakologiczne białko docelowe.
